导读：帕罗西汀FDA妊娠分级为D类，哺乳分级为S（可能）。
王教授，我家的一个亲戚患抑郁症，去年刚开始有点严重，医生开了氟哌噻吨美利曲辛片和盐酸帕罗西汀片，吃了几个月后病情有所好转，之后换成奥氮平片维持。末次月经是2016年8月2日，9月20日发现妊娠，另外近期还吃过贝蒌开郁丸，请问对孩子影响大吗？
王若光教授
徐医生，这些药物总体来说是安全的，但也涉及到一些未明情况，建议维持目前妊娠并观察为妥。具体知识我将分述如下：
它是选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂（SSRIs）。抑郁症在妊娠期间和之后是很常见的，妊娠不是中断服用精神类药物的原因，约有2/3患有严重抑郁的女性在妊娠期间服用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）。帕罗西汀治疗产后抑郁症的临床经验越来越多，治疗更年期潮热也有效。帕罗西汀可透过胎盘，胎儿：母体比为0.5，显著低于西酞普兰和氟西汀。近期对妊娠头3个月暴露于抗抑郁药物后的妊娠结局进行流行病学研究的报告显示，使用帕罗西汀相关的先天畸形的危险性升高，尤其是在心血管方面的，如室间隔缺损（VSDs）和房间隔缺损（ASDs）。通常，间隔缺损病变的严重程度从没有症状或可以自然痊愈，到有症状需要外科手术治疗。该数据表明母亲暴露于帕罗西汀下，婴儿发生心血管缺陷的风险约为1/50，而一般人群的预期风险约为1/100。
一项根据瑞典全国注册登记资料进行的临床试验，评价了6896例在妊娠初期暴露于抗抑郁药物的妇女（5123例妇女暴露于SSRIs，其中815例暴露于帕罗西汀）所生的婴儿与全部注册登记人群相比较，在妊娠初期暴露于帕罗西汀的婴儿中，心血管畸形的风险增加（主要是VSDs和ASDs）（OR 1.8，95%可信区间：1.1-2.8）。在妊娠初期暴露于帕罗西汀的婴儿中，心血管畸形比例为2%，而全部注册人群的心血管畸形比例为1%。但在这些暴露于帕罗西汀的婴儿中，先天性畸形的总风险率并没有增加。在一项单独的回顾性队列研究中，采用美国国家健康总署的资料评价了5956例婴儿，婴儿的母亲在妊娠的头3个月内应用了帕罗西汀或其他抗抑郁药物（应用帕罗西汀的患者n=815）。研究显示，与其他抗抑郁药相比较，帕罗西汀具有增加心血管畸形风险的趋势（OR 1.5，95%可信区间：0.8-2.9）。在妊娠头3个月内使用帕罗西汀和其他抗抑郁药时，心血管畸形的发生率分别为1.5%和1%。在妊娠头3个月服用了帕罗西汀的12例出现心血管畸形婴儿中，有9例患有VSDs。这项研究还提示，与其他抗抑郁药物相比较，帕罗西汀增加了主要先天性畸形的总风险（包括心血管缺陷）（OR 1.81，95%可信区间：1.2-2.8）。母亲在妊娠头3个月内使用过帕罗西汀的婴儿中，全部先天性畸形的发生率为4%，母亲在妊娠头3个月内使用过其他抗抑郁药物的婴儿中，全部先天性畸形的发生率为2%。流行病学研究已经表明，在妊娠期间尤其是妊娠后期使用SSRIs，会增加新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）的风险。据报道，在妊娠后期使用的人群中，增加的风险高出普通人群4-5倍以上，比率是每1000新生儿中有1-2人，并与新生儿的发病率和死亡率相关联。
在一项回顾性病例对照临床试验中，有377例妇女所生的婴儿在出生时患有PPHN，而836例妇女所生的婴儿出生时健康。与妊娠期没有暴露于抗抑郁药物的婴儿相比较，在妊娠第20周后暴露于SSRIs的婴儿中发生PPHN的风险几乎高出6倍。在这项试验中，纳入的暴露于单一种类的SSRIs的病例数不足，故不能确定所有的SSRIs是否都具有相同的增加PPHN风险的水平。1）对于计划妊娠或处于妊娠头3个月的妇女，只有在首先考虑了其他可用的治疗选择后，衡量了帕罗西汀潜在受益大于潜在风险时，才能开始使用。2）对于在服用帕罗西汀期间妊娠的妇女，应考虑该药可能对胎儿造成的伤害，只有在衡量帕罗西汀治疗受益大于潜在风险时方可继续使用，否则需更换其他抗抑郁药物。3）当于妊娠晚期应用帕罗西汀治疗时，医师应当认真考虑潜在的风险和治疗受益。临床医生还应当注意到，在一项前瞻性纵向研究中，201例有重度抑郁症病史的妇女在妊娠初期情绪正常，但是在妊娠期间，与继续进行抗抑郁症治疗的妊娠妇女相比较，停用了抗抑郁药物的妇女更容易出现重度抑郁症复发或病情恶化。暴露于帕罗西汀或其它SSRIs的妊娠妇女中已经有早产的报告，虽然尚未明确早产与药物治疗的因果关系。如果母亲持续到妊娠晚期仍在使用本品，则应当观察新生儿的情况，因为妊娠后3个月暴露于帕罗西汀或其它SSRIs，或5-羟色胺•去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）的新生儿中，已经有并发症的报告，会因出现并发症而需要延长住院时间，延长呼吸支持和管饲的时间。这些并发症可于出生后迅速发生，据报道，大多数情况下发生于分娩后即刻或不久，通常小于24小时。但是，与药物治疗的因果关系尚未得到证实。已报道的临床发现包括：呼吸窘迫、呼吸暂停、紫绀、体温不稳定、低血糖、喂哺困难、呕吐、癫痫发作、肌张力过高或过低、反射亢进、震颤、神经过敏、烦躁、昏睡、经常哭闹和嗜睡。这些特征都与SSRIs和SNRIs的直接毒性作用相一致，或可能与停药综合征相一致，某些情况下，报告的症状被描述为撤药症状，已有新生儿戒断症状的记录，但是出现药物依赖性的很少。需要注意的是，在某些病例中的临床表现是与5-羟色胺综合征相一致的。在一项随访调查中，婴儿出生前接触SSRIs会出现面部表情反应迟钝。而在严重不良反应之后的恢复期，产前和产后摄入，则有副交感神经撤药反应减弱和心血管副交感神经调节作用增加。研究结果表明，这种神经行为过了新生儿期可能持续。尚无哺乳期女性使用帕罗西汀的文献报道。少量帕罗西汀可经乳汁排出，然而其量是可变的，哺乳期婴儿研究还没有检测到具体临床意义的数据，帕罗西汀是哺乳期妇女需要慎重的选择。一些临床试验表明SSRIs（包括帕罗西汀）可能会影响精子的质量，这样的影响在治疗终止后是可逆的，精子质量的变化可能会影响一些男性的生育能力。和其他精神药物一样，本品一般不宜突然停药。近期临床试验中采用的逐渐减量停药方案是：以周为间隔逐渐减量，每周的日用剂量比上周的日用剂量减少10mg，每周减量1次。当日用剂量减至每日20mg时，病人按该剂量继续用药1周，然后停药。如果减量或停药后出现不能耐受的症状，可以考虑恢复到前次的用药剂量，然后可以继续进行减量方案，但减量的速度要更加缓慢。1）常见症状：眩晕、感觉障碍、睡眠障碍、焦虑、头痛。2）不常见症状：兴奋、皮肤潮红、震颤、意识模糊、视物模糊、出汗、虚弱、食欲变化、恶心、胃胀气、腹泻、便秘、性欲减退。在大多数患者中，这些停药症状为轻到中度，为自限性的，未发现哪组患者发生这些症状的危险性较高。动物研究表明，本品无任何致畸性，也无选择性胚胎毒性作用。在器官形成期，给予大鼠50mg/kg/天或兔6mg/kg/天剂量的帕罗西汀生殖试验中，这些剂量是人体最大推荐剂量（MRHD）的8倍（大鼠）和2倍（兔），试验中没有发现致畸作用。但是当于妊娠期最后3个月给药至哺乳期时，哺乳期前4天仔鼠的死亡数量增加。当剂量为1mg/kg/天或者接近1/6的1mg/m2人体最大推荐剂量时，亦可出现这种作用。没有测定仔鼠死亡的无效剂量，仔鼠的死亡原因也不清楚。帕罗西汀作为抗抑郁药，是强效、高选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。它可使突触间隙中5-HT浓度升高，增强中枢5-羟色胺能神经功能，仅微弱抑制去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取，与毒蕈碱受体或α1、α2、β-肾上腺素受体、多巴胺受体（D2）、5-HT1受体、5-HT2受体和组胺（H1）受体几乎没有亲和力，对单胺氧化酶无抑制作用。帕罗西汀Ames试验，小鼠淋巴瘤试验，程序外DNA合成试验，人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验及大鼠显性致死试验结果均为阴性。给予帕罗西汀15mg/kg/天（以mg/m2计算，是治疗抑郁症临床推荐剂量的2.9倍），大鼠的受孕率下降，在2到52周的毒性研究中，发现雄性大鼠生殖道不可逆损伤（50mg/kg/天时可见附睾管上皮空泡，25mg/kg/天时伴随精子生成抑制的睾丸输精管萎缩）。器官形成期大鼠和家兔分别给予帕罗西汀50mg/kg/天和6mg/kg/天（以mg/m2计算，分别相当于治疗抑郁症临床推荐剂量8和2倍），未见致畸作用。但是在大鼠妊娠后3个月及整个哺乳期连续给药，哺乳期的前4天，幼鼠死亡增加，该作用发生在1g/kg/天，死亡原因尚不清楚，未能确定造成大鼠幼鼠死亡的无影响剂量。在啮齿类动物掺食法给药2年的致癌性试验中，小鼠和大鼠的给药剂量分别达25mg/kg/天和20mg/kg/天（以mg/m2计算，分别相当于治疗抑郁症临床推荐剂量3.9倍），结果可见高剂量组雄性大鼠网状细胞瘤发生率显著增加，淋巴网状内皮细胞瘤发生率呈剂量依赖性增加，雌性大鼠未见影响，小鼠中肿瘤数呈现剂量相关性增加，但出现肿瘤的小鼠数量未见药物相关性增加，这些发现与人类的相关性尚不清楚。帕罗西汀的清除半衰期通常为24小时。本品经肝脏代谢，主要经肾脏排泄，少量由粪便排泄，其代谢物无活性。帕罗西汀口服吸收后的主要代谢产物为氧化和甲基化的极性共价复合物，易于清除，与葡萄糖醛酸及硫酸盐的共价结合物为主，主要代谢产物已经分离出并确定。口服帕罗西汀溶液30mg后10天，将近64%由尿液排泄，其中2%为母药，62%为代谢产物，大约有36%由粪便排泄（可能是经由胆汁），其中大多数为代谢产物，母药不足1%。自药品上市以来已经收到服用本品患者发生不良事件的自发报告，上面未列出的，可能与药物无因果关系的不良事件包括：急性胰腺炎、肝功能化验指标升高（最严重病例是由于肝坏死导致的死亡和与严重肝功能障碍有关的转氨酶显著升高）、格-巴二氏综合征、中毒性表皮坏死松懈症、阴茎异常勃起、抗利尿激素分泌异常综合征、高催乳素血症的症状（包括溢乳）、神经阻滞剂恶性综合征样事件、5-羟色胺综合征、锥体外系症状（包括静坐不能、运动迟缓、齿轮样强直、肌张力失调、肌张力亢进）、与哌迷清合并用药有关的动眼神经危象、颤抖和牙关紧闭、癫痫持续状态、急性肾衰竭、肺动脉高压、变应性肺泡炎、过敏反应、子痫、喉痉挛、视神经炎、卟啉症、心室纤颤、室性心动过速（包括尖端扭转型室性心动过速）、血小板减少症、溶血性贫血、造血功能损伤性不良事件（包括再生障碍性贫血、全血细胞减少症、骨髓发育不良和粒细胞缺乏症）和血管炎综合征（例如过敏性紫癜）。在同时服用本品和苯妥英4周后，收到1例苯妥英血药浓度升高的报告。还有1例在美托洛尔长期治疗中加用本品后发生了严重低血压的报告。
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王若光教授，李荔
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