子宫内膜异位症（Nature综述2018年）

子宫内膜异位症（Nature综述2018年）

Krina T. Zondervan^1,2*,Christian M. Becker¹, Kaori Koga³,Stacey A. Missmer^4,5, Robert N. Taylor⁶and Paola Viganò⁷

Author addresses

1Oxford Endometriosis CaRe Centre, Nuffield Department ofWomen’s & Reproductive

Health,University of Oxford, Oxford, UK.

2Wellcome Centre for Human Genetics, University of Oxford,Oxford, UK.

3Department of Obstetrics and Gynecology, The Universityof Tokyo, Tokyo, Japan.

4Department of Epidemiology, Harvard T.H. Chan School ofPublic Health, Boston, MA, USA.

5Department of Obstetrics, Gynecology and ReproductiveBiology, College of Human

Medicine,Michigan State University, Grand Rapids, MI, USA.

6Department of Obstetrics and Gynecology, University ofUtah School of Medicine,

Salt LakeCity, UT, USA.

7Division ofGenetics and Cell Biology, San Raffaele Scientific Institute, Milano, Italy.

作者地址

纳菲尔德妇女与生殖系，牛津子宫内膜异位症护理中心

英国牛津大学卫生学院

2牛津大学维康人类遗传学中心，英国牛津。

3东京大学妇产科，日本东京。

4哈佛大学陈天豪公共卫生学院流行病学系，美国马萨诸塞州波士顿。

5人类学院妇产科与生殖生物学教研室

美国密歇根州立大学大急流城医学院

6犹他大学医学院妇产科

美国犹他州盐湖城。

7意大利米兰圣拉斐尔科学研究所遗传学和细胞生物学分部。

摘要：子宫内膜异位症是一种常见的炎症性疾病，其特征是子宫外存在子宫内膜样组织，并主要分布于盆腔组织器官。该病影响全世界1.76亿左右妇女，约相当于5-10%的育龄妇女患病，与盆腔疼痛和不孕不育密切相关。虽然通过影像学如超声和MRI可以检查发现卵巢巧克力囊肿及其深部病灶，但可靠诊断仍然只能通过手术观察和组织病理学证实才能确认。一直以来，经血倒流被认为是子宫内膜沉积的重要来源，但须涉及到其他因素，包括有利于子宫内膜沉积的内分泌和代谢环境、上皮-间质转化（EMT，epithelial–mesenchymaltransition）及炎症和免疫反应等以遗传易感性为基础的病理生理改变。目前的治疗方法取决于主要临床指征(不孕或盆腔疼痛)，仅限于手术、激素治疗以及具有较多不良反应的镇痛剂，并且很少能长期缓解。子宫内膜异位症严重影响女性及其家庭的生活质量，并给社会造成类似于2型糖尿病、克罗恩病和类风湿性关节炎等其他慢性疾病的健康成本。未来的研究必须注重了解其发病机制，确定疾病潜隐进程或其亚型，研究非侵入性诊断方法，以及针对期望怀孕妇女的可接受非激素疗法。

正文

子宫内膜异位症是一种常见的，（长期）慢性炎症性疾病，主要在女性盆腔区域，包括卵巢，韧带和腹膜表面以及肠管和膀胱等子宫外部位，出现子宫内膜样（子宫内膜）组织。该病临床表现呈异质性，从大小形状各异浅表腹膜和浆膜病变到卵巢异位囊肿（巧克力囊肿）和深度>5mm的病变结节（深部子宫内膜异位症），并且通常可伴有瘢痕形成（纤维化）和粘连。子宫内膜异位症与严重的（性交期间和性交后，周期性和整个月经周期）盆腔疼痛以及不孕症有关。子宫内膜异位组织的生长具有雌激素依赖性，因此，临床症状主要表现在月经初潮和绝经期之间，但是文献显示相关病变已在月经初潮前女性¹中被发现，并且也可以在绝经后再次复发。

在大多数情况下，子宫内膜异位症的内膜组织起源，被广泛认为是经血倒流(含有活性子宫内膜细胞的月经碎片通过输卵管进入盆腔)所致。这种反流在一定程度上解释了骨盆腔重力依赖区域的积累积病变。然而，经血倒流是一种非常常见的生理过程，超过90%的输卵管通畅²的妇女经期发生经血倒流。因此，研究的重点是了解子宫内膜细胞粘附在卵巢、韧带和腹膜表面的机制过程，以及这些细胞一旦粘附，如何增殖，获得血液供应，并且仅仅在一些妇女中发生病变。其他类型的子宫内膜异位症包括瘢痕处内异灶，其形成被认为是在手术过程中，通过医源性内膜细胞种植而发生，尤其在妊娠期行子宫切开手术后容易发生内膜细胞医源性种植(剖腹产) ³。此外，还有其他罕见盆腔以外位置的内膜异位病灶的报告⁴。

虽然巧克力囊肿和深部内膜异位灶也可以通过影像手段(超声或MRI)发现，但只有通过手术中可视化方法(最常见的是腹腔镜)才能获得可靠诊断。通常建议对切除的子宫内膜异位病灶进行组织病理学检查，并确认存在子宫内膜腺体和间质。事实上，诊断和治疗子宫内膜异位症的指南已经得到加拿大、欧洲和美国的专家共识小组的认可，这些小组就不同方面提出了建议，但这些共识文件之间存在很大差异⁵。子宫内膜异位症通常是根据美国生育协会(AFS)和美国生殖医学协会(ASRM)修订后的标准进行分类，将观察到的病变程度包括病变的大小、位置和粘连程度分为从“轻微”到“严重”四个阶段⁶(图1)。然而，症状的严重程度与这些共识的分期系统之间可以存在不相关性⁷。

子宫内膜异位症的主要治疗方法包括手术切除异位组织和/或激素治疗[例如，口服避孕药、孕激素或促性腺激素释放激素(GnRH)类似物]，以减轻疼痛和炎症症状；然而，这些治疗方法存在较多不必要的不良反应，包括更年期相关症状和避孕效应等。本文讨论了子宫内膜异位症的流行病学，发病机制和病理生理学的最新认识以及目前诊断和治疗的最佳实践方案。还讨论了这些临床困惑所需要回答的关键研究问题。

流行病学

  目前，一般人群中子宫内膜异位症的发病率很难量化，因为囿于确认诊断需要手术直视观察。因此，估计在不同的人群样本和诊断模式中发病率存在巨大的差异，诊断模式受到临床表现症状和获得医疗服务质量影响。尽管存在这种局限性，一项对五大洲10个国家首次接受腹腔镜检查妇女进行的研究表明，子宫内膜异位症是一个普遍的全球性问题，有症状女性的发病率从35%到100%不等⁸。目前，尚无有力的证据可以证实，基于人群的患病率在不同族群之间存在差异，因为任何所见差异都无法与获得医疗保健差异相割裂⁹。

患有子宫内膜异位症的妇女和青少年(世界卫生组织将青少年定义为10岁至19岁，联合国将其定义为15岁至24岁)中，根据症状需要进行手术评估的实际患病率高于一般人群中的患病率；在偶然发现有子宫内膜异位症的无症状妇女中(例如，在输卵管绝育手术中，输卵管被切除、切断、扎结或烧灼术中)其患病率是被低估的。在接受不孕症调查的女性中，子宫内膜异位症的患病率差异很大(5-50%)。例如，在生育活跃女性的研究中，因输卵管不孕接受腹腔镜检查者中，有4%的人发现患有子宫内膜异位症¹⁰，而在一组未筛查的妇女中，通过磁共振检查有11%的人被诊断为子宫内膜异位症¹¹。在为数不多的调查研究严重痛经(月经期间盆腔疼痛)的青少年中，50-70%的病例被诊断存在子宫内膜异位症¹²。基于盆腔疼痛和不孕症在普通人群中的患病率，估计人群子宫内膜异位症患病率为5-10%，并且不足2%为中、重度 (AFS/ASRM分期III和IV)内异症¹³，相当于全球估计有1.76亿妇女患有内异症¹⁴。子宫内膜异位症也可能在双侧卵巢切除术后(卵巢切除)或绝经后女性中复发，尤其是那些接受激素替代治疗（HRT，hormone replacement therapy）的相关人群，但数据主要来自于病例报告，尚缺乏准确的患病率评估数据¹⁵。

普通人群中的发病率数据受到同样的信息偏差的影响，这些偏差阻碍了准确的流行率评估。从1987年到1999年，明尼苏达州罗切斯特市（Rochester, Minnesota）临床诊断为子宫内膜异位症的发病率为187/10万人年(参考文献16)。在护士健康研究II（NHSII；1989年入选25-42岁全国代表性美国女护士前瞻性队列研究）中，经腹腔镜证实的该10年子宫内膜异位症发病率为每298/10万人年¹⁷。

风险因素

由于确诊需要手术，确定风险因素和病因关联将受到收集数据和生物样本的人群影响。表型差异(女性人群诊断包括：基于疼痛专家、不孕中心女性、子宫切除或输卵管绝育的女性或普通人群)、研究设计、样本收集、统计分析，以及也许最重要的是，测试结果解释都必须考虑在内。尽管存在这种异质性和复杂因素，已经被确认的子宫内膜异位症风险因素主要如下。

月经和生育史：月经初潮年龄较早¹⁸(<12岁)和月经周期较短(<26天)一直与子宫内膜异位症有关¹⁹，可能是由于频繁经血倒流或激素环境所致。病例对照研究²⁰和一项队列研究(NHSII)显示，经产妇患子宫内膜异位症的风险较低。此外，尽管NHSII队列研究¹⁹发现患有子宫内膜异位症妇女的不孕风险要高出两倍，但所有患有子宫内膜异位症的妇女中，83%的人在40岁²¹之前分娩，在ENDO²²研究也报道了类似的发现。在NHSII队列研究参与者中，母乳喂养每3个月，子宫内膜异位症发生率降低3%(P<0.0001) ²³。然而，鉴于时间问题（例如，子宫内膜异位症可能在怀孕前就存在，或仅在患者被诊断患有不孕症时才发现子宫内膜异位症），对生育次数和子宫内膜异位症之间的关联解释尤其复杂。因此，生育并不一定是绝对“保护性的”²⁴。

图1子宫内膜异位症的分期 修订后的美国生育协会和美国生殖医学会子宫内膜异位症分期系统基于积分体系，该系统考虑了与盆腔结构相关的疾病的位置，程度和深度⁶。器官如子宫、输卵管和卵巢，以及包括卵巢窝（卵巢所在的骨盆侧壁上的浅凹陷）、子宫骶韧带、直肠阴道中隔、陶氏窝（直肠和子宫后壁和宫骶韧带之间的腹膜腔部分）在内的结构和子宫膀胱褶皱（子宫和膀胱之间的腹膜浅凹陷）经常受到影响。病变大小可以从毫米大小的斑点状到几厘米的结节结构和西柚大小的卵巢囊肿（巧克力囊肿）。I期（初级1-5分）通常包括少量浅表内膜异位点或粘连。II期（轻度，6-15分）可以是一些深部腹膜病变，单独或与浅表病变和膜性粘连相结合。III期（中度，16-40分）通常包括单一巧克力囊肿或合并浅表或深部内异灶和/或致密粘连。IV期（严重，>40分）通常以上述所有特征为特征，以及双侧卵巢巧囊和/或致密粘连，可导致部分或完全性小骨盆或真骨盆闭锁（包含所有骨盆器官）。重要的是，根据该系统的疾病严重程度及症状严重程度和病变部位无关。

基础测量：一直观察到子宫内膜异位症与成人体重指数（BMI）之间呈负相关25。证据还表明，成年期瘦削者发生内异症风险更大，这反映在内异症风险与儿童期瘦削的相互关联上²⁶。一项病例对照研究和NHSII队列研究发现，体脂分布（腰臀比）与子宫内膜异位症呈负相关^25.27。遗传学研究则进一步加强了这种联系28，这与雌激素与雄激素比例较高的女性腰/臀围比较低的观察结果一致²⁹。

吸烟：吸烟与子宫内膜异位症之间的关系尚不清楚，而且可能因不孕症的状况不同而不同。一些研究³⁰显示出反向关联，而另一些则没有发现关联。虽然吸烟的女性雌激素水平较低³¹，但她们也暴露于以二恶英形式存在的高雌激素水平内分泌干扰物中，二恶英通过与雌激素受体(ER)相互作用，发挥芳香烃受体介导的雌激素活性³²，这可能使二者之间的关联复杂化。

饮食：一项基于意大利医院的病例对照研究观察到，子宫内膜异位症的几率与当前食用绿色蔬菜（OR 0.3，95% CI 0.2–0.5）和水果（OR 0.6，95% CI 0.4–0.8）之间存在统计学上显著负相关，并且食用红肉的内异症可能性显著增加（OR 2.0，95%可信区间1.4–2.8）³³。然而，一项以美国人群为基础的病例对照研究发现，子宫内膜异位症的发生率与较高的水果摄入量相关（OR 1.5，95% CI 1.2-2.3），与红肉摄入量无关——也许是反向因果关系。也就是说，在研究中刻意改变内异症妇女的饮食，可能是量化内异症与当前饮食相关性的一个重要缺限³⁴。

  在NHSII（前瞻性地报告饮食习惯超过十年，而不是一次横断面测量）中，摄入长链ω-3脂肪酸最多的女性被诊断患有内异症的可能性比摄入最少的女性（95% CI 0.62-0.99）³⁵低22%，这一发现在另一病例对照研究中得到了印证36。同样在NHSII研究中，摄入反式脂酸最多的女性被诊断内异症的可能性高出48%（95% CI 1.17-1.88），尽管在病例对照研究中未见这一发现³⁴。虽然ω-3脂肪酸具有抗炎作用，但反式脂酸增加IL-6和肿瘤坏死因子（TNF）系统激活³⁷，而被认为与参与了子宫内膜异位症的发病机制（见下文）³⁸。 

环境暴露：内分泌干扰物如多氯联苯和二恶英，可能通过扰乱循环激素水平和/或免疫系统失调而影响子宫内膜异位症³⁹。然而，在女性中发现的结果并不一致，这可能是由于样本量小，不同的暴露窗口和对照人群的差异有关⁴⁰。

长期疾病风险和合并症

患有子宫内膜异位症的妇女患其他几种慢性疾病的风险很高，包括癌症和心血管疾病⁴¹。然而，大多数研究子宫内膜异位症和慢性疾病的研究使用的是内异症自述诊断，缺乏表型细节、症状体验或治疗过程，存在潜在的偏倚。因此，理解这些联系需要机制(包括遗传)和中介研究，以确定哪些是因果和/或哪些是由共同的风险因素驱动的。 

子宫腺肌症：子宫内膜异位症的许多症状，特别是严重的痛经，与子宫腺肌症表现重叠，子宫腺肌症的特征是通过放射成像诊断子宫内膜向子宫肌层生长。虽然最初这被认为是子宫内膜异位症的一种形式，但这两种情况现在被定义为独立的存在，但可能有共同的病因; 确定共病率的研究正在进行中⁴²。在一项对227名寻求不孕治疗的女性的研究中，经MRI评估子宫腺肌症患病率在经手术确认的子宫内膜异位症女性中高达79% (160/126)，而在没有子宫内膜异位症的女性中为28% (67/19)⁴³。然而，由于对子宫腺肌症的诊断存在固有偏倚，尚无法准确估计子宫腺肌症的患病率或两种疾病之间的实际共病率⁴²。

癌症：在21项子宫内膜异位症与卵巢癌风险关系的研究中，有20项研究报告了正相关关系（其中16项具有统计学意义）⁴¹。一项大型国际联合分析量化总体风险增加50%（相对风险（RR）为1.46，95% CI 1.31–1.63）⁴⁴，该结果也得到了荟萃分析⁴⁵的支持。与子宫内膜异位症相关的更大风险似乎主要局限于透明细胞癌和子宫内膜样卵巢癌，然而赋予这种更高风险子宫内膜异位症的特异表型尚未确定。

在非妇科癌症中，皮肤黑色素瘤的研究最多。迄今为止的13项研究中，7项研究显示与子宫内膜异位症呈正相关⁴⁶，而5项研究报告子宫内膜异位症与皮肤黑色素瘤风险之间没有明确的关系⁴¹。 

自身免疫性疾病：美国内异症协会（Endometriosis Association）首次注意到，在子宫内膜异位症患者进行的横断面调查中，与普通女性人群相比，自我报告的自身免疫诊断患病率高于预期⁴⁷。迄今为止最大的队列研究中，在丹麦有超过37000名子宫内膜异位症患者显示系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征和多发性硬化的风险显著增加⁴⁸；NHSII研究中，也发现子宫内膜异位症女性患SLE和类风湿性关节炎的比率较高⁴⁹。特别是一直囿于子宫内膜异位症本身没有自身免疫性特征的认知现状，这些研究发现的生物学机制尚未清晰，需要进一步研究。

心血管疾病：NHSII的研究报告了子宫内膜异位症患者发生心肌梗死（RR 1.52，95% CI 1.17–1.98），经血管造影证实的心绞痛（RR 1.91，95% CI 1.59–2.29）和需要冠状动脉搭桥手术、冠状动脉血管成形术或支架置入术（RR 1.35，95% CI 1.08–1.69）的风险更高；其他心血管疾病危险因素，如高血压（RR 1.14，95% CI 1.09–1.18）和高胆固醇血症（RR 1.25，95% CI 1.21–1.30）也与子宫内膜异位症相关⁵⁰。在<40岁的女性中，观察到所有这些心血管疾病风险的相关性最强⁵¹。对这些发现的一种解释是，子宫内膜异位病变产生或是多系统促炎环境的结果。事实上，内异症与基因CDKN2B-AS1基因(也被称为ANRIL)的遗传多态性之间的联系，它也广泛认为与冠心病相关⁵¹，支持多系统促炎环境是病因。现有的数据并不能证明子宫内膜异位症不孕妇女与有盆腔疼痛的妇女患心血管疾病的风险不同。然而，未来的研究必须关注子宫内膜异位症表型、慢性症状和治疗暴露的潜在风险差异，必须比较和对比与内异症相关心血管疾病风险，以及其他可能导致心血管疾病的慢性疼痛或特征及健康基础差异。

病理生理学机制

子宫内膜异位症的确切起源和病理生理学机制尚未清晰。异位灶子宫内膜细胞起源的主要假说包括经血倒流、体腔化生(腹腔器官的上皮细胞)、血管和淋巴转移扩散以及新生儿子宫出血。然而，促进细胞存活、增殖和病变形成，以及维持还须其他因素，包括免疫改变或受损、促进血管生成因素、局部复杂激素影响和遗传因素。

遗传学

子宫内膜异位症是一种复杂的疾病，可能是由许多遗传和环境因素交互作用所致，每个因素对发病风险的影响均非绝对。自20世纪50年代以来，已经被注意到内异症发病的家族聚集现象，而且在有血缘关系的女性较无血缘关系的女性内异症患病率增加，这强烈提示了遗传易感因素的存在⁵²。识别影响子宫内膜异位症风险的遗传变异可有助于阐明其发病机制。为此，家族性遗传连锁研究发现，染色体7p15.2和10q26染色体区域含有导致家族性内异症的罕见变异，但这些变异尚未被鉴定确认^53.54。目前已经进行的数百项候选基因关联研究，重点放在可能感兴趣的基因上，但尚未产生可重复性的结果⁵⁵。迄今为止，对子宫内膜异位症进行了8项全基因组关联研究(GWAS)，其中7项报告了全基因组显著信号(表1)。最大的荟萃分析涉及了来自11个独立数据集的17045名子宫内膜异位症患者和191596名对照组，并证实了14个与子宫内膜异位症紧密相关的常见基因位点⁵⁶。大多数基因位点对AFS/ASRM Ⅲ/Ⅳ期病变的作用更强，或仅限于此，突出了参与内异症不同阶段所涉及生物学通路的异质性。总之，这些基因位点解释了1.75%的总疾病风险变异，以及5.2%的AFS/ASRM III/IV期变异，而26%的风险变异被预测是由常见的遗传变异⁵⁷引起的，仍然遗留许多有待发现的基因位点(正在进行中的一项涉及>6万名患者的荟萃分析)。 

最接近风险的基因位点提示，Wnt蛋白(Wnt)信号传导，细胞粘附、细胞迁移、血管生成以及炎症和激素代谢途径紊乱参与了子宫内膜异位症的发生。此外，全基因组分析涉及丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)在AFS/ASRM I/II期疾病中的信号转导⁵⁸，并已确定内异症和脂肪分布(根据体重指数调整腰臀比)有显著的遗传变异共享，这意味着：Wnt信号是一个共同通路²⁸；子宫内膜异位症和卵巢癌的相关，基于未知通路⁵⁹；以及内异症和子宫内膜癌，涉及信号转导和转录催化因子3(Stat3)。然而，GWAS位点通常位于基因间(基因之间)或内含子(基因内的内含子)区域，它们调节基因表达，而不是对蛋白质表达产生直接影响⁶¹。要了解这些关联对生物通路影响的确切性质，需要在详细的表型信息背景下对相关组织进行功能研究⁶²，例如，通过遗传变异建立与子宫内膜基因表达改变的相关性(eQTL研究)⁶³。事实上，世界子宫内膜异位症研究基金会(WERF)子宫内膜异位症表型和生物库协调项目(EPHect)已经为内异症的深入(广泛)表型数据和生物样本收集，提供了全球标准化工具和规范，从而使此类研究能够大规模进行^64-67。

  子宫内膜异位症与卵巢癌风险之间的联系，已催生了几项针对内异症相关卵巢癌的体细胞突变分析研究，重点是ARID1A和PIK3CA^68.69，因为此前发现这些基因在透明细胞卵巢癌中存在体细胞突变。由于邻近性而被认为与卵巢癌相关的卵巢内异症病变，与卵巢内异症无关卵巢癌不同，或者这些突变是否在内异症起源或维持中起作用尚不清楚。首次对深部内异症患者(在肠壁或腹膜壁)而不是在卵巢，进行异位灶全面组织体细胞突变筛选，尚无具体的流行病学研究报告表明，深部内异症患者的癌症风险增加。在该研究中，对24个深层异位症结节的外显子组进行测序，并与邻近正常组织进行比较，以识别突变，然后对3个病灶中的已知癌驱动基因变异进行靶向测序，并对另外12个病灶中的KRAS变异进行测序⁷⁰。在接受外显子组测序的样本中， 21%(24/5) 患者内异症组织(但不在相邻正常组织中)中发现ARID1A、PIK3CA、KRAS和PPP2R1A等常见癌基因变异，而在39例样本中检测到15%的KRAS突变。体细胞突变仅限于病变中的上皮细胞。作者强调，尽管有这些发现，但没有证据支持深层内异灶与癌症风险增加有关。事实上，其他多项研究已经表明，在人类组织中存在典型的癌突变，而这些突变并不会导致癌症发生⁷¹。

lincRNA，基因间长链非编码RNA。

^a如果在单个位点观察到多个独立信号，则提供每个信号的前端相关单核苷酸多态性（SNP）。

^b从http://www.ensembl.org预测结果，构建GRCh37（hg19）基因组位置。

^c在以下全基因组关联研究（GWAS）中被报道为全基因组的重要信号。日本血统：1907例手术和/或临床诊断病例，5202例对照例²⁴⁷；欧洲血统：3194例手术确诊病例，7060例对照例²⁴⁸；欧洲和日本血统荟萃分析：4604病例，对照9393例⁵¹；欧洲血统：2019例手术确诊病例，14071例对照例²⁴⁹；冰岛欧洲血统：1840病例，对照129016例²⁵⁰；欧洲和日本血统：17045病例，191596例对照⁵⁶；欧洲血统：171例手术证实病例，2934例对照例²⁵¹。

^d代表同一位点的相关SNP。

^e基因位点尚未在其他GWAS研究中得到重复。

^f代表相同位点的相关SNPs。

^g代表相同位点的相关SNP。

^hSNP在日本人群中是多态的，在欧洲血统人群中是单态的；该位点尚未在其他GWAS研究中得到重复。

表观遗传学：几项课题研究了子宫内膜异位病变与正位内膜组织相比的表观遗传变化，以及患者的正位内膜组织与健康对照相比的表观遗传变化；很少有研究结果得到了持续的重现。另一个需要考虑的问题是，与正位内膜组织相比，异位内膜病变中发现的任何变异有可能是对异位环境的反应，而不是在发病过程中起作用⁷²。

大多数表观遗传学研究都集中在DNA甲基化上。再生表观遗传改变的例证是在月经周期分泌期正常表达的子宫内膜基因DNA高甲基化和沉默，影响增殖和侵袭。涉及的基因包括编码同源框蛋白Hox-A10 (HOXA10)， E-cadherin(epithelial上皮，也被称为钙粘蛋白1;CDH1)和孕激素受体B (PRB，由PGR编码)⁷³。一项对健康的正位内膜和巧克力囊肿间质细胞的研究发现，差异甲基化影响HOX基因簇、类固醇核受体基因和GATA转录因子家族的表达，这似乎促进了异位内膜的孕激素抵抗⁷⁴。很少有研究探讨组蛋白修饰与内异症关联的表观遗传机制⁵²。MicroRNAs (miRNAs微小RNA)也可以施加表观遗传效应。miR-9就是一个例证，它在生理上抑制抗凋亡基因BCL2。在内异症中，miR-9下调，可能在病变中具有促有丝分裂作用⁷⁵。然而，由于研究设计问题，与月经周期相关的细胞异质性和波动，在子宫内膜异位症和健康子宫内膜的miRNA研究中存在大量不一致的地方⁷⁶。

组织起源

经血倒流：至少对于腹膜型内异症来说，经血倒流是由Sampson在1927年首次提出的(参考文献⁷⁷)最被广泛接受的假说，。它指出，含有活性子宫内膜腺体和间质的月经内膜组织碎片通过输卵管倒流到腹膜腔，它们在那里粘附并侵入其下间皮⁷⁷。这一假说得到了流行病学证据的支持，这些证据表明，内异症随着月经“暴露”的增加而增加(月经量多，周期缩短，月经频发，以及女性生殖道梗阻而患病率增加)¹⁹，内异症风险增加，并且病变的解剖位置不对称，的确，上腹部的解剖特征，以及顺时针腹膜血流所产生的内膜碎片的扩散，可以解释左侧病变的高发率⁷⁸。在雌性狒狒中，患有内异症的动物(83%)比没有内异症的动物(51%)更常观察到经血倒流⁷⁹。事实上，经血倒流几乎无处不在，而内异症患病率却约为10%，这表明可能有更多因素参与了相关病变(见下文)。

要了解倒流的内膜片段是如何导致疾病的，就需要了解基因的表达和调控，以及这些功能如何依赖于异位细胞。然而，月经内膜碎片与腹膜表面相互作用的特征仍有一些争议。一项研究表明，内膜上皮和间质细胞可以穿透完整的间皮层⁸⁰，而另一项研究则提出，仅当皮下间皮细胞外基质被局部损伤暴露时，月经内膜碎片才会发生粘连⁸⁰。值得注意的是，正位子宫内膜被认为是大多数异位病变的起源⁸¹，大量的靶向研究评估了涉及特定基因或miRNAs调控的正位和异位内膜之间基因表达和表观遗传修饰的差异。粘附相关基因[如ITGB2（编码β2整合素）和ITGB7（编码β7整合素）]，增殖相关基因[如PDGFRA（编码血小板衍生生长因子受体-α）和PRKCB（编码蛋白激酶C-β1）），侵入（如编码基质金属蛋白酶和松弛素），免疫识别[如DEFB4（编码防御素-β4A）]，炎症反应[如TNF和IL-1β（编码IL-1β）]，类固醇生物合成，生物合成反应和血管生成[如VEGF（编码血管内皮生长因子）和ANGPT1和ANGPT2（分别编码血管生成素1和2），在异位内膜中经常被报道异常表达⁸²。不幸的是，这些差异中许多可能代表了异位内膜的变化，这是由于其位于子宫外的结果。虽然这些基因的异常表达与理解内异症的生物学特征和标志物相关，但这些基因的异常表达在多大程度上有助于内异症的发展仍不清楚⁸³。

体腔上皮化生：Meyer⁸⁴首次提出了子宫内膜异位症起源于体腔上皮化生-间皮转分化假说，Ferguson和他的同事对此进行了改进⁸⁵。最近的研究表明，这一过程涉及多能间充质干细胞的重编程⁸⁶，这些干细胞来自骨髓⁸⁷或子宫内膜龛⁸⁸，它们可能在异位部位分化为子宫内膜上皮细胞和间质细胞。一些研究者认为⁸⁹，如果病变有不同的起源，虽然化生可以解释直肠阴道隔的深部子宫内膜异位症，但它不太可能是浅表性腹膜病变的主要机制，因为不同形式的内膜异位病变（浅表病变、深部内异灶和巧囊）的共发率高于预期⁹⁰。从卵巢表面上皮细胞到内膜异位病变的形态学转变也支持这一机制⁹¹。化生也被认为是骨盆外发生内异症的罕见病例的起源，包括腹部淋巴结、肺、大脑、四肢和鼻腔⁴，以及苗勒管发育不全(即苗勒管发育不全的先天畸形) ⁹²。在非常罕见的情况下，在男性⁹³中观察到子宫内膜异位症，这也支持这一假说。

淋巴和血管转移：转移假说认为子宫内膜细胞和组织碎片从宫腔通过淋巴和静脉迁移到远处的异位病灶⁹⁴。这一假说最好地描述了女性罕见的盆腔外内异症的发生，并被前哨淋巴结内子宫内膜细胞栓子⁹⁵的证据所支持。

新生儿子宫出血：最近的一种理论认为，子宫内膜异位症是由于出生后不久胎盘激素撤退而发生新生儿子宫出血倒流中存在的干细胞或祖细胞引起的。观察到大约5%的新生儿有子宫出血，罕见的女孩初潮前内异症以及严重的青少年内异症⁹⁶，都支持这一假说。

建立和维持异位病变

在 “播散”或化生转化为子宫内膜细胞后，形成子宫内膜异位病变需要许多因素。这些因素包括腹膜表面的粘着和穿透(在经血倒流的情况下⁹⁷)，细胞增殖和局部侵润，血管再生，神经生成和炎症，所有这些都可能促进疼痛症状。组织微环境控制着这些现象，其调节受到多种激素和细胞因子的影响。在这些因素中，卵巢激素已被广泛研究，并形成了我们目前大多数药物治疗女性内异症的医学理论基础。

内分泌和代谢因素：雌激素是子宫内膜细胞生长的关键促进因子。环境因素，包括杀虫剂和有毒物⁴⁰，影响内异症妇女雌二醇生物合成和分解代谢，已被认为在异常细胞生长中发挥作用⁹⁸。类固醇生成因子1（SF1）表达增加，这是一种有利于芳香化酶基因表达的转录因子，其将雄烯二酮转化为雌酮，将睾酮转化为雌二醇，在异位灶间质细胞中已发现这一现象（图2）。相比之下，异位内膜侵入灶和异位上皮细胞缺乏17β羟类固醇脱氢酶2(由HSD17B2编码)的表达，该酶通常将雌二醇氧化为其较弱的代谢物雌酮。结果，雌二醇在局部积聚，在内膜异位病变周围形成了雌激素微环境。局部高浓度的雌二醇和ERα和ERβ受体上调激活了调控细胞有丝分裂的基因网络(如GREB1，MYC和CCND1)⁹⁹。一种公认的雌二醇细胞膜受体(G蛋白偶联雌激素受体，GPER)也可以通过级联激酶介导内分泌信号¹⁰⁰。在小鼠模型中，内膜异位病变中ERβ活性的增加通过三种方式促进异位灶的生长：通过减少TNF诱导凋亡，增加IL-1β介导的细胞粘附和增殖，以及通过增强上皮-间充质转化(EMT，见下文)¹⁰¹。

正位和异位内膜中孕激素受体(PR)失调，或孕激素信号通路改变，导致高达30%的内异症患者出现孕激素抵抗¹⁰²。这种现象与PRB的相对抑制有关，表现为若干下游孕酮靶基因的失调，包括HSD17B2、PAEP和TOB1(参考文献¹⁰³)(图2)。PAEP(孕激素相关子宫内膜蛋白，也称为glycodelin免疫抑制性糖蛋白)是一种免疫调节蛋白，也是子宫内膜分化功能的标志物，而TOB1是细胞周期抑制因子；在健康的子宫内膜中，两者均对健康内膜具有孕激素效应的抗炎和抗增殖作用。类固醇细微紊乱提供了异位侵入灶形成的至关重要额外易感性，包括雌二醇作用失衡、组织粘附性增强、基质金属蛋白酶活性增强和触发血管生成反应¹⁰⁴。然而，也不能排除继发于内异症的炎症在诱导孕激素抵抗中的作用¹⁰²。其他与月经有关的激素，如卵泡刺激素、黄体生成素或抑制素B，是否对子宫内膜异位症有直接影响尚不清楚；然而，据报道FSH受体在子宫内膜间质和上皮细胞中表达¹⁰⁵，编码糖蛋白二聚体FSHβ亚基的FSHB基因变异，而与子宫内膜异位症相关⁵⁶。

最近的证据表明，与内异症相关的基因变异也影响女性的脂肪分布²⁸，以及已知的男女之间脂肪分布的性别二态性，表明内异症中内分泌和代谢因素进一步相互作用。然而，这种相互作用在疾病起因或维持方面的程度仍有待研究¹⁰⁶。其他重要的代谢因素包括维甲酸类，根据最近对这些化合物在子宫内膜异位症中的作用综述¹⁰⁷，在异位内膜间质细胞中观察到的维甲酸信号的减少，可致基于氧化和失活不足的雌二醇局部高浓度。也就是说，减少维甲酸信号转导可以增加细胞增殖和侵袭性，同时限制细胞的凋亡。因此，除了其他代谢因子外，经典的核和膜结合类固醇激素受体，调节内异症中关键的促生长基因和旁分泌因子。

EMT：上皮-间质转化（EMT）及其对应的间质-上皮转化(MET)是胚胎发育中系统发育保守机制，以赋予细胞可塑性¹⁰⁸。EMT是一种越来越被认可的内异症机制，发生在慢性炎症背景下，具有侵袭性间质表型[例如，E-钙粘蛋白的丢失和N-钙粘蛋白（神经性，也称为钙粘蛋白2）的获得]，促进细胞增殖所需的生长因子信号和基质金属蛋白酶的表达。。表观遗传学机制通过E-钙粘蛋白基因启动子CpG岛的高甲基化，被认为促进异位内膜上皮的EMT⁷³。其他促进EMT的因素包括在异位内膜出血后修复的组织中，存在刺激因子[(如转化生长因子-β1(TGFβ1)、血小板和“僵硬的”组织基质)]。EMT还可能触发成纤维细胞到肌成纤维细胞的分化转化，增加胶原生成，进一步促进基质僵化，最终形成纤维化¹⁰⁹。

相比之下，MET驱动子宫内膜的分泌性转化(蜕膜化)，为胚胎植入做准备，这一过程似乎在内异症中受到阻碍¹¹⁰。具体而言，在蜕膜化反应中，子宫内膜间质细胞获得上皮样结构和功能，积累糖原、脂质和亚细胞器，并分泌具有上皮而非间质特征的蛋白质。由此产生的细胞功能重编程包括：类固醇激素受体表达和类固醇代谢的改变；胞外基质和细胞骨架的重塑；胞内酶、生长因子、细胞因子及其受体的表达改变；蜕膜化特异性转录因子的诱导，如叉头框蛋白O1(FOXO1)、增强子结合蛋白同源蛋白CCAAT/增强子结合蛋白-β(C/EBP)和STAT5。cAMP信号通路和PR信号通路的融合是这一现象的关键，因为cAMP通路的激活通过诱导调节PR功能的转录因子(如FOXO1)赋予细胞对孕激素作用的特异性。在子宫内膜异位症女性的内膜间质细胞中，PR失调与RACα丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（AKT）激活增加和核FOXO1表达降低有关，导致蜕膜化特异性基因表达减少¹¹¹。

图2 子宫内膜异位症中的激素信号 雌二醇是子宫内膜异位症中一种重要的促生长、促血管和促有丝分裂的类固醇激素。间质和上皮细胞之间的相互作用对子宫内膜的一些功能至关重要，包括增殖、迁移和蜕膜化(子宫内膜的分泌转化)。旁分泌因子由一个隔室分泌，并且可以激活另一隔室的不同信号通路。例如，雌二醇的原位累积部分是由分解代谢酶17β羟类固醇脱氢酶2（HSD17B2）的上皮局部水平降低介导，其将雌二醇转化为雌酮。雌二醇的作用通过经典的雌激素受体（ERα和ERβ）和通过膜相关的G蛋白偶联的雌激素受体（GPER）介导。在内异症中雌激素应答基因上调的例证是GREB1、MYC和CCND1。相比之下，孕激素受体信号(通过孕激素受体PRA和PRB传递)在子宫内膜异位症中往往减少，孕酮调节基因，如PAEP(编码糖蛋白)，HSD17B2和Tob1等表达不足。前列腺素E2（PGE2）信号传导[其导致类固醇生成因子1（SF1）介导的芳化酶表达上调]也参与维持雌激素环境。更有争议的是促性腺激素卵泡生成素（FSH）可能对子宫内膜或子宫内膜异位症细胞有直接影响。

AKT，RACα丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶；COX2，环氧合酶2；EMT，上皮-间质转化；ERK，细胞外信号调节激酶；JAK，Janus激酶；PI3K，磷酸肌醇3-激酶；PKA，蛋白激酶A；PTGER2，前列腺素E2受体EP2亚型；STAT3，信号转导和转录激活因子3；TNF，肿瘤坏死因子。

图3 子宫内膜异位症模型和介质 该示意图总结了子宫内膜异位症的已知病理生理学特征。激素和细胞因子介质已经从动物研究和体外原代细胞和永生化细胞培养研究中鉴定。

BDNF，脑源性神经营养因子；C3，补体成分3；CCL5，CC趋化因子配体5；ICAM1，细胞间粘附分子1；NGF，神经生长因子；NK，自然杀伤因子；PDGF，血小板衍生生长因子；sICAM1，可溶性ICAM1；TNF，肿瘤坏死因子；VEGF，血管内皮生长因子。

本图最初发表于Yen和Jaffe的《生殖内分泌学》第7版，Strauss JF III，Barbieri RL（编辑），565-585，版权所有©Saunders Elsevier 2014。

免疫和炎症改变：大量研究表明，AFS/ASRMIII/IV期子宫内膜异位症患者局部和全身免疫功能改变，包括T细胞和B细胞活化以及自然杀伤（NK）细胞活性缺陷，这可能与血小板功能障碍有关¹¹²。1型超敏反应和自身免疫性疾病是常见合并症⁴⁹。

子宫内膜异位症有两种主要的趋化因子。CC-趋化因子配体(如CCL5、CCL2和CCL11)靶向单核细胞、T细胞和嗜酸性粒细胞。CXC-趋化因子配体(如CXCL1、CXCL8、CXCL5和CXCL12)吸引单核细胞和中性粒细胞⁸¹。虽然子宫内膜异位症患者的趋化因子产生增加，从而增强了局部巨噬细胞的募集，但巨噬细胞清除功能和吞噬潜能似乎受到了抑制¹¹³。一些报告称，细胞偏向抗炎、促血管生成的M2表型¹¹⁴，而另一些报告则提示促炎表型M1 ¹¹⁵增加¹¹⁵。活化的巨噬细胞分泌大量粘附分子、生长因子和促炎细胞因子，进入异位病灶微环境和腹腔液中⁸¹。在这些因子中，纤维连接蛋白、细胞间粘附分子1(ICAM1)、胰岛素样生长因子I(IGFI)、IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、血小板衍生生长因子(PDGF)、血管内皮生长因子(VEGF)和肿瘤坏死因子(TNF)已被广泛报道。不幸的是，这些蛋白质单独或联合使用都未能为内异症诊断提供可靠的生物标志物¹¹⁶。

核转录因子κB (NF-κB)是调控趋化因子基因和蛋白表达的重要因子¹¹⁷。已证实在腹腔子宫内膜异位病变中NF-κB被激活，可能是通过病变微环境中促炎细胞因子水平的增加而实现的。从巧囊分离的在培养内膜异位间质细胞和腹膜巨噬细胞中已证实NF-κB过表达。来自原位月经的铁，可以积聚在内膜异位灶中，在那里它可以促进活性氧（ROS）类的产生。ROS的作用之一是增加异位内膜间质细胞中的NF-κB活性¹¹⁸。其他炎症通路（由胞外信号调节激酶1（ERK1）和ERK2，p38 MAP激酶和Jun N末端激酶（JNK）介导，与异位病灶中的细胞因子产生有关；拮抗这些通路可能为未来提供新的非激素治疗选择。

疼痛：子宫内膜异位症相关的盆腔疼痛起源和维持的复杂机制越来越为人们所了解，并与外周和中枢神经系统之间的相互作用有关¹¹⁹。据报道，血管生成因子(例如VEGF)和神经源性因子[例如脑源性神经营养因子(BDNF)和神经生长因子(NGF)]在子宫内膜异位症患者的腹腔液中过表达，并被认为支持异位灶的存活、血管生成和痛觉敏感(图3)。这些因子对雌二醇、前列腺素和细胞因子的刺激也有反应，并使感觉神经纤维末梢敏感。异位灶向背根脊髓神经元发送有害信号，并激活脊髓小胶质细胞以维持疼痛刺激，导致大脑中相互连接的神经元通过中枢神经系统的升降抑制和兴奋突触产生复杂、持久的参与其中(中枢敏化¹²⁰)过程。这种中枢敏化反过来又受到许多因素(如皮质醇水平)的影响，这些因素会影响大脑处理疼痛的方式。因此，侵入灶周围复杂的内分泌和炎症微环境被认为与内异症的疼痛机制相关。

模型系统

子宫内膜异位症只在人类和非人灵长类动物中自发产生，这需要开发各种实验模型，包括体外子宫内膜细胞培养和复杂动物模型。这些方法已经被用于研究经血子宫内膜碎片在异位灶植入和生长过程，以确定新的诊断和治疗机会¹²¹。然而，许多模型与人类子宫内膜异位症的表现不一致，这可能限制了研究进展。重要的是，大多数内异症的模型研究都是在没有考虑到该病表型和形态特征极端变异的系统中进行的。疾病的传统临床分类在阐明这种变异机制方面用途非常有限，其结果是实验数据通常矛盾或解释不确定性。

虽然子宫内膜间质和腺体组织在动物腹腔中的留置和附着通常被认为是重现人类状况的可靠方法，但子宫内膜异位病变包括多种细胞（例如巨噬细胞，白细胞和平滑肌细胞）和细胞外成分（如纤维化），这些成分在模型中很少出现。同样，目前的体外研究在聚苯乙烯培养皿上使用传统的2D细胞培养条件，无法模拟内异症复杂的细胞-细胞相互作用。未来的体外模型可能会结合胶原-基质水凝胶模块、微流控设备¹²²或其他组织芯片方法来克服这些限制。

原代细胞培养：从子宫内膜活检标本和子宫内膜异位病变中分离出的上皮和间质细胞可以用来比较正位和异位内膜的细胞和分子特征，以确定治疗干预的靶点¹²³。一般通过机械方法分离巧囊组织再经酶法获得细胞，其纯度可通过免疫组化检测间质细胞上波形蛋白和上皮细胞角蛋白表达来验证¹²⁴。然而，卵巢皮质的纤维间质细胞也被抗波形蛋白抗体强烈染色；因此，建议用CD10(子宫内膜间质的标记物)的免疫组化染色来区分异位内膜细胞¹²³。原代培养(主要是间质)已被广泛用于鉴定正位和异位内膜细胞¹²⁵之间差异表达的数十种分子，尤其是从卵巢收集的细胞。遗憾的是，到目前为止，这些发现在临床上的应用还很有限。此外，子宫内膜和腹膜细胞之间的相互作用，包括粘附和侵袭，已经使用原代和永生化间质细胞进行了有效研究¹²⁵

永生化细胞培养：为了解决使用原代细胞的实验局限性，扩大细胞数量并减轻受试变异性的影响，人们试图通过致癌转化或通过引入人端粒酶逆转录酶¹²⁵来延长细胞分裂，从而使人子宫内膜和异位症细胞永生化。这些细胞来源于卵巢巧囊和腹膜病变¹²⁵。然而，在这些细胞系中，孕激素和cAMP对蜕膜形成的协同作用往往减弱。此外，据报道，几种永生化子宫内膜细胞系被HeLa细胞污染，这可能会模糊基因和蛋白表达涉及的通路以及对药物反应的结果¹²⁶。因此，研究必须验证细胞纯度，确认类固醇反应，并将其与内异症¹²⁵的特定表型相关联才是有用的。

自体啮齿动物模型：小鼠和大鼠的模型已经通过同种或同基因供体的自体子宫内膜组织在腹腔或皮下移植建立¹²⁷。在小鼠、大鼠和仓鼠中，“子宫内膜异位症”通过手术将内膜组织片段缝合到腹膜和大网膜(覆盖肠道和下腹部器官的双层膜状脂肪组织)来诱发；缝合的标本会形成血管丰富的囊性病变，具有典型的内异症样的组织形态。定位、移植物数量、大小和体积以及病灶组织学和分子变化，可以随时间推移进行评估¹²⁸。然而，这些啮齿动物模型的局限性包括它们不会自发产生子宫内膜异位症，观察到的潜在治疗效果可能是诱导方法潜在现象的结果，而不是对特定的内异症相关过程的反应。

在小鼠中，另一种方法是将供体小鼠的子宫角碎片注射到同基因受体动物的腹膜腔中；每个角的碎片足以接种最多两只小鼠，从而使模型中的变异最小化。病变由孤立的或多囊性血管化结节组成，突出于浆膜表面并松散附着。与人类相似，病变分布受重力影响，多数位于前腹壁和子宫周围¹²⁹。然而，与人内异症不同的是，在这种模型中，大网膜通常是定殖的。在该模型中从未观察到深层浸润性病变。

将人在位子宫内膜、异位灶和经血中的组织以及分离的间质和上皮细胞注射或移植到免疫缺陷小鼠腹腔或其皮下空间¹²⁵。这些病变保持了人类组织学子宫内膜特征¹³⁰，可以评估其对类固醇激素或类固醇调节药物的反应性¹³¹。此外，由于其嵌合性，人-鼠异种移植对于研究与病变形成相关的物种特异性因素非常有用。血管生成和抗血管生成化合物已经在该模型中得到广泛的研究(如文献¹³²)。当然，缺乏正常的免疫反应是一个局限，这种模型可能不适合测试与子宫内膜异位症炎症相关的假说。相反，免疫小鼠模型可用于研究免疫调节药物和抗炎药物的作用¹²⁵。免疫调节剂、环氧合酶2抑制剂、维生素D类似物和N-乙酰半胱氨酸在这些模型中都表现出不同程度的抑制病变生长^129.131.133。

小鼠模型最重要的优点之一是可以应用于特定靶基因的大量基因修饰研究。例如，为了证明ERβ活性在子宫内膜异位症进展中的作用，在携带转基因ERs的小鼠进行手术诱导¹⁰¹。最近，一种使用激素撤退来诱发月经样事件的小鼠模型被开发出来，以获得供体组织注射到同基因免疫受体小鼠的腹膜中¹³⁴。相比手术切除的完整子宫碎片，“月经”内膜可能是建立异位病灶更真实的组织来源。。

使用手术诱导内异症动物的雌性后代进行的跨代大鼠研究显示，生殖异常（卵母细胞质量降低、胚胎发育和早期妊娠丢失）与手术母鼠相似，表明生殖能力受损表型的遗传性¹³⁵。此外，将子宫碎片移植到腹膜上的大鼠用于探索内异症与骨盆痛觉加重之间的关系，这导致动物出现阴道痛觉过敏（对疼痛敏感性增加），提示了中枢神经系统疼痛反应的改变¹²⁵。

非人灵长类动物模型：非人灵长类动物，如恒河猴和狒狒，有月经初潮、月经周期和(最终)更年期。这些动物的子宫内膜异位症在腹腔镜下的外观、盆腔定位和显微观察方面与人类情况相似¹³⁰。在一些有规律月经周期的老年恒河猴群体中，已观察到自发性子宫内膜异位症的高患病率¹³⁶。然而，在野外，子宫内膜异位症的发生率较低且进展缓慢，这促进了通过将自体月经流出物注射到狒狒盆腔的诱导模型发展¹³⁷。AFS/ASRM期III/IV期子宫内膜异位症也可以通过盆腔内注射经血内膜而诱导，导致陶氏窝完全消失(图1)，存在附件粘连，而卵巢很少受累。

此类动物价格昂贵，需要专门的设施，使用它们也受到伦理限制。然而，子宫内膜异位症对低生育能力的影响已经在这些模型中得到了明确体现，临床证明，在更严重的病变中，妊娠率降低，在分子水平上，孕酮反应和蜕膜化异常。因此，非人灵长类可能代表了最接近人类的内异症模型¹³⁹。事实上，孕激素抵抗的发展与子宫内膜PRB表达(在基因和蛋白水平)和伴侣免疫亲和蛋白FKBP52(也称为肽基-脯氨酰顺-反式异构酶FKBP4，由FKBP4编码)的改变有关，已证明对功能性PR反应至关重要¹³⁹。最后，鉴于此类物种高度进化的行为，已尝试用于评估与内异症相关的“疼痛”，但这种评估缺乏严格的终点而阻碍了进展¹⁴⁰。

诊断、筛查和预防

子宫内膜异位症组织主要存在于腹腔，尤其是盆腔(图1)。虽然卵巢巧囊很容易通过传统影像技术(如经阴道或腹部超声)检出，但发现或排除腹膜病变往往具有相当大的诊断挑战。此外，临床症状和体征通常被认为并不能代表子宫内膜异位症的特异性状，再加上对这种常见病变仍缺乏清晰认知(方框1)，从而导致诊断迟滞。迄今为止，尚无临床相关的生物标志物或生物标志物组合可用于筛查或患者分层。因此，腹腔镜可视化，最好是组织学检测，仍被认为是子宫内膜异位症诊断的金标准。然而，如果不打算手术治疗，一般没有必要仅仅为了诊断目的而实施侵入性手术¹³⁰。作为一种主要的非恶性疾病，避免昂贵和侵入性手术干预(与潜在的发病率甚至死亡率相关)¹⁴¹，更合理的一线方法是临床诊断(或排除)内异症的存在，并对患者进行经验性治疗(见下文管理)。迄今为止，尚无研究分析手术介入策略对原发疾病预防的潜在益处。

症状和体征

疼痛和相关症状：子宫内膜异位症不存在特异症状；可能无症状，或出现单一或组合的不同强度的疼痛症状，这些症状可归因于许多其他情况。子宫内膜异位症与痛经、周期性或非周期性腹痛以及性交期间或性交后的盆腔疼痛(深度性交困难)有关。妇女也经常报告对她们的排便习惯有相当大的影响，包括交替便秘和腹泻，里急后重排便不尽感(大便困难)或血便(特别是围经期)。一些妇女反复出现痛性排尿(排尿困难)和/或尿循环血(大量血尿)，尽管缺乏尿路感染的直接证据，但已经接受了多个疗程的抗生素治疗。这些症状可能是由间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征引起，这些可能与子宫内膜异位症相关¹⁴²。

膈肌子宫内膜异位症与胸痛和肩痛有关¹⁴³，而回肠盲肠或阑尾周围区域的子宫内膜异位症被认为导致腹痛、恶心、呕吐和腹泻¹⁴⁴。子宫内膜异位症妇女的另一个经常出现但常被忽视的症状是慢性疲劳⁵¹，尽管确切的机制仍不清楚。一项研究表明，与成年患者相比，被诊断为内异症的青春期患者疼痛症状没有差异，但青少年更频繁地出现恶心和疼痛，而且更有可能从月经初潮开始主诉疼痛¹⁴⁵。此外，多项研究表明，疼痛强度与内异症病变的范围和位置之间没有相关性。同样，个别疼痛区域与手术中发现的内异症范围和区域普遍无关¹⁴⁶。事实上，内科和外科治疗并不能完全消除症状¹⁴⁷(见下文)，这表明内异症相关疼痛是一组复杂症状。

更复杂的是，一些与子宫内膜异位症相关的症状，包括疼痛和月经过多，可能源于伴随子宫腺肌病。最后，也是至关重要的一点是，研究表明，包括大量存在于腹膜液中的各种趋化因子和细胞因子在内的外周疼痛敏化剂可能与内异症疼痛有关；此外，中枢敏化机制(如大脑的结构和体积变化、自主神经系统内的改变以及行为和中枢对有害刺激反应的改变)也可能参与其中^148.149。然而，子宫内膜异位症的早期诊断和治疗(如在青春期)是否能带来长期益处还有待观察¹⁵⁰。小样本病例系列描述了青春期女孩的内异症主要是初级和轻微的，主要是浅表病变¹⁵¹，尽管在一个系列中报告了31%青春期女孩AFS/ASRM 分期为IV期¹⁵²。

生育问题：大约30-50%内异症妇女有生育问题，特别是那些35岁以下的妇女(他们通常有良好的卵巢储备和卵子质量)²¹。反过来，子宫内膜异位症在不孕夫妇中大约三分之一的妇女中被发现。因此，子宫内膜异位症应被怀疑为不孕症的潜在原因，尤其是出现疼痛症状的妇女。然而，内异症和不孕之间的潜在机制仍未清晰。

由于广泛的内异症相关粘连导致盆腔解剖结构破坏，可以合理地假设，其导致机械障碍，阻止受精。然而，分子机制并不是很清楚。此外，盆腔结构改变不能解释内异症妇女流产和产科并发症增加的原因¹⁵³。内异症被认为对卵子质量有不利影响¹⁵⁴。一项使用赠卵进行的小而创意的研究表明，有内异症病史的捐卵者，与输卵管因素不孕、多囊卵巢综合征和特发性不孕的妇女相比，每次胚胎移植的妊娠率最低¹⁵⁵。接受体外受精(IVF)的内异症患者在促排卵过程中获卵数量减少，，需要比非内异症患者更高促性腺激素剂量¹⁵⁶。这些妇女的内异症可能会对卵巢皮质产生直接的毒性影响，或者卵巢手术(例如，切除和/或清除巧囊或其他卵巢囊肿)可能导致卵巢受损。。此类手术已被证明可以降低术后抗苗勒激素(AMH)的水平，AMH是一种参与卵泡基础成长的激素¹⁵⁷。

关于内异症对子宫容受性的影响有相当多的争论^158,159。一项小型前瞻性研究表明，与健康受试者相比，来自健康女性的捐卵在植入内异症妇女体内时，同样有可能导致怀孕。然而，另一项研究无法复制这些发现¹⁶¹。分子和遗传途径分析也显示了相互矛盾的结果，表明需要进一步精心设计的研究来更好地理解内异症和子宫容受性之间的潜在联系。主要为腹膜病变的妇女，手术切除或根除病灶仅略微增加了自然妊娠率的事实支持了这一判断¹⁶³。

图4盆腔子宫内膜异位症 盆腔子宫内膜异位症是一种异质性疾病，病变呈现于不同位置，具有不同大小和颜色以及不同深度。“红色”病变被认为是最活跃和最浅表的异位病灶，“蓝色”或“黑色”病变被描述为直接位于腹膜表面下方，有一些血液沉积，“白色”病变多为纤维化，通常累及解剖的较深层（即腹膜下和浆膜下层）¹⁶⁷，然而，疾病进展的过程仍不清楚²⁴⁵。另外，棕色病变已经描述，以及非典型或水泡病变，更常发生在青少年。异位囊肿（卵巢内膜异位囊肿）通常纤维化，壁由薄层间质细胞排列，有时也有腺上皮细胞；这些囊肿通常含有浓稠的棕色液体，由旧血液和死细胞组成，这就是描述该病变的“巧克力囊肿”一词的起源。

广泛的浅表棕色病变（图a）。

水泡或透明病变（黑色箭头）和黑色病变伴有一些白色纤维化改变（白色箭头；图b）。

左侧卵巢引流子宫内膜异位（巧克力）囊肿（白色箭头；图c）。

还存在浅表红色病变（黑色箭头）和黑色病变（黄色箭头）。靠近右侧宫骶韧带的深部子宫内膜异位白色结节（黑色箭头）和陶氏窝内混合病变（白色箭头；图d）。

诊断

大多数临床医生使用AFS和ASRM的上述分期系统来描述子宫内膜异位病变的范围、深度和位置⁶。该分期系统使用积分法，将其分为I-IV期（图1）。根据AFS/ASRM分期系统的疾病与症状严重程度和位置无关；也就是说，患有I期（轻度）病变的女性可能会出现严重的疼痛症状和/或不孕，而一些女性患有IV期（严重）病变可以是无症状的。这种不一致可以部分解释为即使是有经验的临床医生也未能一致地报告和分期子宫内膜异位症¹⁶⁴。此外，AFS/ASRM分类系统未能确认任何盆腔外内异症。其他分类系统也已被提出，如ENZIAN系统描述了深部内异症的位置和范围¹⁶⁵。可能由于该系统的复杂性，其普遍使用目前并没有获得所有地方接受。诊断该病的另一个挑战是，由于病变很小(直径只有几毫米)，且异位灶主要表现在盆腔，累及腹膜壁层和盆腔器官。

盆腔子宫内膜异位症可分为三种类型：浅表腹膜子宫内膜异位症，子宫内膜异位囊肿（“巧克力囊肿”）和深部异位灶¹⁶⁷（图4）。这种分类是基于发病机制、解剖分布和形态不同（例如腺上皮细胞和间质细胞分布）的可能差异等因素。这种特征并不总是简单明了的，异位组织的颜色、形状和深度之间的一致性较差(C.M.B.，未发表的数据)。然而，随着新的分子数据的出现，以及WERF EPHect^64-67开发的深度表型和生物样本收集和处理的标准化方案的可使用，预计子宫内膜异位症的功能亚类将出现类似于癌症或自身免疫疾病的情况，引导出更有针对性的管理方法。。

    子宫内膜异位组织的存在已被描述为涉及大多数器官。罕见的腹部部位包括疤痕（尤其是剖腹产后）、脐部和膈下区。尽管缺乏大规模的队列研究，胸膜内异症也被称为胸部子宫内膜异位症综合征，通常被认为是最常见的腹外部位¹⁶⁸。尽管罕见，但对病例报告和病例系列的荟萃分析表明，女性主要表现为（有时反复发作）气胸（月经和非月经期，72%的病例），较少出现咯血（咳嗽，14%的病例），血胸（12%的病例）和肺部肿块（2%的病例）¹⁶⁹。

图5 诊断子宫内膜异位症 经阴道多普勒超声示左侧巧囊(图a)，典型单房毛玻璃样声像，血管稀疏。

女性骨盆的T1加权MRI扫描，宫体（星号，图b）后双侧巧囊（箭头）。由于它们靠得很近，这种态势常被称为“接吻卵巢”。

另一位女性子宫内膜异位症患者骨盆的MRI（图c），子宫后表面含铁血黄素颗粒（铁沉淀物，一种血液分解产物）明显可见（黄色箭头），纤维性结节（白色箭头）穿过直肠系膜筋膜和脂肪，浆膜栓系到直肠（星号）。

左侧卵巢（白色箭头）伴巧囊破裂的术中照片（图d）。从囊肿流出的棕色粘稠液体是这些结构的通用名称“巧克力囊肿”的起源。还显示子宫（星号）和正常右卵巢（黄色箭头）。

深层子宫内膜异位病变的苏木素和伊红染色石蜡包埋玻片，有腺上皮细胞（黑色箭头）和间质细胞（黄色箭头，图e），放大200倍。

影像检查：用于研究子宫内膜异位症相关症状的常用影像学方法是超声和MRI(图5)。在适当情况下，经阴道超声检查应作为研究盆腔子宫内膜异位症的一线诊疗的一部分，因为能够可靠地识别或排除卵巢巧囊¹⁶³。超声检查显示，这些卵巢囊肿中的血液可能是功能性的(出血，通常是由自发性出血进入囊肿或黄体引起的)，通常在6-8周内自行消退。因此，一般建议重复超声检查。卵巢巧囊很少是子宫内膜异位症的唯一表现，通常是子宫内膜异位症更广泛和更深层的表现¹⁷⁰。当由经验丰富的操作者进行超声检查时，对检测和排除深部子宫内膜异位症也具有较高的敏感性（91%）和特异性（98%）。一项对198名妇女在腹腔镜手术前进行阴道超声检查的前瞻性研究显示，对卵巢巧囊和深层子宫内膜异位症均有较高的阴性预测价值¹⁷²。值得注意的是，这项研究是在一个高度专业化的中心进行的，目前尚不清楚深度子宫内膜异位症的研究结果是否适用于一般情况。MRI在检测深部子宫内膜异位症方面几乎同样成功¹⁷³，但费用昂贵，应该被视为二线成像技术¹⁷⁴。

应用超声诊断腹膜子宫内膜异位病变是不可靠的，主要是因为其体积较小。子宫内膜异位症相关粘连的动态替代标志，如经阴道超声检查时盆腔器官不动(阴性的“滑动征”)，可以作为疾病的预兆，但不可靠，只有在专家组才可能成功¹⁷⁵。同样，2003年的一项前瞻性研究显示MRI诊断腹膜疾病的敏感性和特异性较低¹⁷⁶。最近一项大型、多中心、随机对照试验的数据显示，MRI检查子宫内膜异位症有效性令人期待(ISRCTN13028601)。

图6 子宫内膜异位症相关不孕治疗的简化演示 根据美国生殖医学学会和欧洲人类生殖与胚胎学学会的指南^163.184.194，对疑似内异症的不孕妇女，卵巢储备、输卵管功能（通过子宫输卵管造影或子宫输卵管超声造影）和伴侣的精液应首先评估。如果所有检查结果均正常且女性年轻，则可以自然受孕，并建议进行期待疗法（观察等待）或促排卵/宫内授精（SO/IUI）。请注意，英国国家卫生保健卓越研究所（NICE）指南不建议常规使用IUI¹⁹³。如果患者处于晚期生育年龄，或至少有一项参数（卵巢储备、输卵管功能和伴侣精液）不正常，则应安排她接受辅助生殖技术（ART），除非她有剧烈疼痛、大卵巢巧囊（可能导致破裂或限制取卵）或疑似恶性肿瘤。巧囊可以通过超声或MRI检查和监测。对于需要止痛、巧囊摘除或组织学诊断的患者，应考虑腹腔镜检查；然而，手术的不利方面（如卵巢储备减少）应予以考虑。接受期待治疗或SO/IUI治疗6-12个月后未能自然受孕的患者也建议接受ART治疗。ART之前长时间的激素下调似乎有益于ART的结果。对于所有的临床指南，个体化的治疗决策应始终基于患者的特征和期望的结果。

腹腔镜检查：腹腔镜仍然是诊断和排除盆腔子宫内膜异位症的金标准¹⁷⁷。然而，与影像学检查类似，该模式可能高度依赖于操作者¹⁶³。应该采用现有的评估腹部和盆腔标准化的指南⁶⁴。由经验丰富且细致的外科医生进行阴性腹腔镜检查是高度敏感的，通常可使患者确信不存在子宫内膜异位病变¹⁷⁸。然而，两项研究表明，在6%的腹腔镜检查阴性的妇女中，从外观正常的腹膜中提取的腹膜活检标本，在组织学上仍被确认为子宫内膜异位症¹⁷⁹。一项包括45名患有或不伴有盆腔疼痛妇女的小型研究表明，术中使用腹腔内美蓝可以帮助显示肉眼看不见的细微腹膜病变¹⁸⁰。其他在腹腔镜检查中使用不同波长光的方法，目前正在测试其更广泛的适用性¹⁸¹。理想情况下，肉眼发现的内异症应通过组织学证实¹⁶³。

治疗

当以提高生育能力为主要目标时，则不建议进行药物治疗，因为目前所有用于治疗内异症的药物都是激素疗法和阻止排卵的。相比之下，当以疼痛为主要问题时，药物治疗是有益的，尽管某些患者可能也需要手术治疗。子宫内膜异位症被认为是一种长期疾病，其自然病史尚不清楚，可能需要根据患者的年龄、症状特征和生育意愿进行长期治疗¹⁸²。以下描述基于ASRM¹⁸²、欧洲人类生殖和胚胎学学会(ESHRE)¹⁶³等国际指南和系统准则进行综述⁵。

不孕

机械角度上，广泛的盆腔内异症可引起解剖结构扭曲，潜在地损害卵子被输卵管“拾取”。生物化学理论上，内异症可能对卵母细胞质量¹⁵⁴或子宫内膜容受性¹⁵⁸产生不利影响，尽管分子过程不太清楚。对于试图怀孕的妇女，治疗选择要么是期待管理，或手术，或辅助生殖技术(ARTs)(图6)。激素疗法是内异症相关疼痛治疗的支柱之一，但由于其有避孕效果，对于期待怀孕女性来说是禁忌。作为一般不孕症检查的一部分，应该评估卵巢储备、排卵、输卵管功能和配偶的精液。

期待疗法：对于没有明显盆腔疼痛且基础参数（卵巢储备，排卵，输卵管通畅和伴侣精液）正常的不孕症患者，期待疗法（观察等待）并非不合理，特别是对于短期不孕的年轻患者。对于高龄患者，特别是那些临床检查，影像学检查或既往手术史表明更广泛的病变导致解剖结构扭曲的患者，减少期待治疗的时间并考虑ART和/或手术可能更加有益。

手术治疗：手术治疗的目的是去除子宫内膜异位症组织，使解剖结构正常化或改善，并消除导致盆腔不利的炎症环境病变，从而可能提高生育能力。理想情况下，手术应该由不孕不育专科医生进行。然而，手术可能不能完全纠正解剖扭曲和生化损伤，甚至可能通过损害卵巢功能(卵巢储备减少)或导致进一步的粘连，而对生育力产生负面影响。在考虑手术时，应平衡利弊；必须与患者讨论替代治疗方式(如ART)。

在AFS/ASRM I/II期内异症患者中，与诊断性腹腔镜相比，腹腔镜手术(异位灶消融术或切除)显著提高了自然妊娠率¹⁸³。然而，9-12个月的累积妊娠率仅从18%增加到26%¹⁸⁴，需要治疗才能获得额外怀孕的人数为12-13人¹⁶³。人们还可能会质疑这种妊娠率的适度增加是否证明手术的成本和风险是合理的，特别是考虑到一次ART尝试通常会产生类似的成功率¹⁸⁵。因此，尽管有客观证据表明手术优于不治疗，但手术可能并非总是改善AFS/ASRM I/II期内异症患者生育能力的最佳选择。在AFS/ASRMIII/IV期内异症患者中，尚无随机试验评估手术的价值。然而，与II期内异症¹⁸⁶相比，AFS/ASRM IV期内异症合并输卵管粘连的患者获益较小¹⁸⁶；因此，除非患者有剧烈疼痛、巧囊(可能导致破裂或限制卵母细胞的取出)或怀疑为恶性肿瘤，否则应考虑采用ART等替代疗法。。

对于巧囊，腹腔镜切除提高了随后的自然妊娠率，与先前记录过生育能力低下的妇女相比，巧囊和疼痛症状的复发率更低¹⁸⁷。这一发现表明，在没有其他可识别的不孕因素的巧囊患者中，手术增加了自然受孕率；然而，人们应该意识到卵巢储备受损可能其不良后果¹⁸⁸。对于深度内异症(如直肠阴道异位症和膀胱和/或肠道异位症)，手术治疗不孕的益处是有争议的¹⁸⁹，尽管最近的回顾性观察研究表明有益处(如参考文献¹⁹⁰)。特别是在肠切除手术中，这些可能的益处应与主要的并发症风险相权衡。

已经开发的一个临床工具，子宫内膜异位症生育指数(EFI)，包括患者年龄、不孕持续时间和妊娠史，以及根据ASF/ASRM评分和输卵管、纤毛和卵巢的外观来判断内异症的严重程度，在不同中心进行了验证。该工具可预测经手术证实内异症妇女的自然妊娠率¹⁹¹，有助于向那些预后良好患者提供安抚，并且避免浪费时间和治疗那些预后较差的患者。

非-ART治疗：有证据表明，子宫内膜异位症患者的超促排/宫腔内人工授精(SO/IUI)是有效的(如参考文献¹⁹²)。事实上，ASRM¹⁸⁴和ESHRE¹⁶³都推荐SO/IUI作为非ART方法，特别是对于寻求生育治疗的AFS/ASRM I/II期内异症患者。然而，英国国家健康与护理卓越研究所(NICE)在其2013年的指导方针中并未建议常规提供IUI¹⁹³。或者，其他建议一线ART（在尝试SO/IUI之前直接进行ART）而不是首次尝试SO/IUI，特别是对于卵巢储备减少的内异症患者¹⁹⁴。采用这种方法的原因是，发现患有内异症的妇女使用SO/IUI治疗的益处低于未患内异症的妇女¹⁹⁵。此外，SO/IUI被认不具有成本效益¹⁹⁶，特别是对于内异症相关的不孕¹⁹⁷。

ART：辅助生殖技术，如IVF，可以绕过输卵管，是目前最成功的治疗方法，可提供给那些子宫内膜异位症相关不孕^163,184。如前所述，内异症被认为会对ART结果产生负面影响¹⁹⁸；然而，与非ART治疗相比，ART可以增加内异症患者的周期生育力，尤其是那些盆腔解剖扭曲的患者。ART还可以缩短受孕时间，因此，建议卵巢储备减少的患者使用ART疗法。ART前使用GnRH激动剂¹⁹⁹或联合口服避孕药(COCS)²⁰⁰进行长期激素下调的药物治疗似乎有利于ART结果，此建议已被ASRM¹⁸⁴和ESHRE¹⁶³予以考虑。然而，这些研究规模很小，人们还应该意识到，药物治疗推迟了ART的开始，这可能会影响治疗结果，特别是在高龄患者中。胚胎或卵巢组织的冷冻保存目前被认为是卵巢功能不全高危患者的一种替代方案，尽管证据尚少²⁰¹。

ART前手术：ART前手术治疗内异症的益处是有争议的。关于巧克力囊肿，没有证据表明ART前手术治疗可以提高妊娠率(相对于自然妊娠率，见上文)¹⁹⁹。此外，许多研究表明，卵巢手术降低了卵巢储备，从而导致不利的ART治疗结果²⁰²。因此，ASRM和ESHRE指南^163,184都提出了“ART治疗前不行手术”的原则，尤其是对于卵巢储备减少的患者¹⁹⁴。然而，在ART期间，巧囊可能会感染、破裂并限制卵泡的可及性；临床医生在选择保守治疗时应该意识到这些问题。

对于深度子宫内膜异位症，建议在ART治疗前切除病灶以提高妊娠率²⁰³，但证据非常有限。手术也可以减轻疼痛，发现隐匿性恶性肿瘤，但必须平衡手术风险⁴⁴。总的来说，并不是所有患者都有必要在ART治疗前进行手术，但对于疼痛、大巧囊或未能可靠排除恶性肿瘤的患者应考虑手术¹⁹⁴。

图7子宫内膜异位症相关疼痛的处理演示

根据美国生殖医学学会和欧洲人类生殖与胚胎学学会指南^163，182和已发表的专家意见¹⁰²，表现有内异症相关疼痛的妇女应该被询问是否有怀孕的意愿。如果这种意愿是立即的，建议病人尝试自然受孕或开始生育调查和/或治疗（图6）。如果怀孕的意愿不是立即的，药物治疗联合口服避孕药（COCs），单一孕激素制（POPs）或孕酮应开始作为一线治疗。作为二线治疗，促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂也可以使用，理想情况下配合“反向添加”疗法（添加低水平的孕激素和雌激素）一起使用，以减少低雌激素副反应。如果症状持续和/或出现不良反应，应考虑保守手术，保留卵巢和子宫。药物治疗可考虑在复发患者或旨在防止或延缓症状或疾病复发中应用。如果患者怀孕的愿望不再是一个问题，并且在症状持续和/或有药物治疗不良反应的情况下，可以尝试保守或确定性手术（子宫切除术和双侧输卵管卵巢切除术）或GnRH激动剂反向添加疗法。

产科结局：最近的文献集中在子宫内膜异位症与产科和新生儿预后的关系上，报道了与前置胎盘(胎盘位于子宫低位，靠近或覆盖宫颈)、早产、小于胎龄儿和需要剖腹产的相关性²⁰⁴。妊娠期自发性腹膜出血(无端腹膜内出血)是一种罕见但可能致命的妊娠并发症，这也与盆腔子宫内膜异位症密切相关²⁰⁵。其中一些观察结果可能可以理解为内异症患者内膜腺体和间质的肌层移位来阐释伴随的子宫腺肌病的高发病率²⁰⁶。促炎环境也可能导致不良的产科结局，因为炎症的后果可能在子宫内膜和全身水平上表现出来。此外，与对照组相比，子宫内膜异位症患者的子宫收缩频率、幅度和基底张力更高，且子宫肌层内三分之一的特征改变，均可能导致较差的产科结局²⁰⁴。

疼痛

子宫内膜异位侵入灶通常伴有邻近组织的纤维化和机械扭曲，从而导致疼痛²⁰⁷。内异灶还会诱导神经纤维生长到病变部位，这可能会影响整个中枢神经系统的神经元活动¹²⁰。然而，在持续性盆腔疼痛的妇女中，观察到的微小内异灶也可能是巧合而不是因果关系。治疗子宫内膜异位症相关疼痛可以采用内科和/或外科方法(图7)。

药物治疗：由于子宫内膜异位症是一种雌激素依赖性疾病，医学上对内异症治疗侧重于建立低雌激素或高孕激素环境。然而，药物治疗并不能根除本病，在停止治疗后病灶和症状通常会重新出现¹⁰²。治疗的选择取决于有效性、不良反应、长期安全性、成本和可用性¹⁶³。

COC制剂含有雌激素和孕激素，COC引起中枢抑制促性腺激素分泌，抑制排卵，减少卵巢雌激素的分泌。COCs可以建立高孕激素环境，诱导异位内膜蜕膜化和随后的萎缩²⁰⁸。此外，雌激素成分导致中枢性抑制促性腺激素分泌，抑制排卵和整体上降低血清雌激素水平。持续而不是周期服用COCs通常会导致闭经，这对痛经妇女尤其有益。有证据支持COCs对内异症相关疼痛的疗效²⁰⁹，尽管COCs作为内异症的适应症尚未被许可，但目前COCs仍被作为长期治疗的一线选择¹⁰²。与COC类似，仅孕激素成分制剂(POPs)或其他孕激素会导致子宫内膜侵入灶萎缩²⁰⁸。有证据支持使用醋酸甲羟孕酮、醋酸炔诺酮²¹⁰和地诺孕素²¹¹，常给于有COC使用禁忌的妇女或作为一线治疗的妇女²¹²。左炔诺孕酮宫内释放系统(LNG-IUS)也能有效缓解痛经²¹³。

持续使用GnRH激动剂抑制垂体功能可产生低雌激素环境，对止痛非常有效。然而，副作用包括骨密度降低和血管舒缩症状，如潮热和盗汗²¹⁵，这限制了此类药物的长期使用。由于停用GnRH激动剂会导致症状复发，因此提倡“反向添加”疗法(添加低水平雌激素和孕激素)以延长GnRH激动剂的使用时间。然而，GnRH激动剂反向添加疗法价格昂贵，仅推荐给对一线治疗无效，或患有使其成为手术高危候选对象疾病(如肥胖症和肺部疾病)的特定患者¹⁰²。

2017年的一项随机对照试验显示，口服GnRH拮抗剂Elagolix对子宫内膜异位症相关疼痛有效²¹⁷。与GnRH激动剂类似，GnRH拮抗剂抑制促性腺激素的分泌，并产生低雌激素状态，具有诱导雌激素快速下降的优点，从而避免最初FSH和LH分泌增加(即GnRH激动剂的点火效应)。如果这些药物获得美国FDA的批准，很重要的一点应看该机构将对其长期使用施加哪些限制，并等待针对其他疗法的进一步试验²¹⁸。激素治疗通常伴随着使用非甾体抗炎药(NSAIDs)，扑热息痛(对乙酰氨基酚)或各种阿片类药物的直接止痛。其他目前正在研究的药物包括芳香化酶抑制剂、选择性孕激素(或雌激素)受体调节剂、免疫调节剂和抗血管生成药物²¹⁹。

手术治疗：子宫内膜异位症手术治疗目的是去除或破坏所有可见病灶并恢复解剖结构；虽然术后症状可能会复发，但对疼痛的效果通常令人满意²²⁰。因此，应该权衡益处和并发症和复发的风险。保守手术(即切除病变而不切除卵巢和子宫)通常是首选，因为大多数患有内异症的妇女希望保留受孕能力。腹膜内异灶和巧囊可以安全地切除，有助于提高生育力和减轻疼痛¹⁶³。切除累及宫骶韧带、膀胱或阴道的深部内异灶也是有效的，但手术过程复杂，并发症发生率较高，尤其是在同时行肠切除的情况下²⁰⁶。引起肠梗阻或输尿管梗阻的深部内异症需要切除和/或吻合术，由于不可逆转的纤维化，导致药物治疗无效²⁰⁷；在这些患者中，必须考虑结直肠和泌尿外科手术的多学科方法²⁰⁷。腹腔镜宫骶神经消融术不能改善盆腔疼痛，也不能提供任何额外的益处²²¹。骶前神经切断术涉及中断子宫的交感神经支配，建议用于减少痛经，但应注意大量出血和术后便秘的风险¹⁸²。

尽管手术效果暂时令人满意，但术后疾病和症状可能会复发²²²，尽管症状复发并不总是意味着疾病的复发；相反，伴随而来的子宫腺肌病或中枢性疼痛敏化可能很明显。因此，保守术后的药物治疗对限制复发至关重要¹⁸²。最好应在需要受孕前，考虑长期使用COCs或孕激素。

生活质量

众所周知，与内异症相关的症状对患者及其家人的生活带来巨大的负担。一项对1999-2006年发表的20项关于子宫内膜异位症的健康相关生活质量(HRQOL)研究的系统回顾显示，子宫内膜异位症与疼痛、心理和社会功能的显著损害有关²²⁴。然而，许多研究并没有使用疾病特异性的工具来描述内异症HRQOL特征，很少有研究评估不孕对HRQOL影响，或内异症对青少年的影响。

    2011年，一项研究针对1418名因疼痛或不孕提示子宫内膜异位症或输卵管绝育而进行首次腹腔镜检查的妇女进行了研究，在5大洲10个国家的16个临床中心，使用36项简明健康调查(SF-36)对有症状的内异症妇女与无内异症妇女和接受输卵管绝育手术的无症状妇女进行测量，结果显示，他们身体(而非精神) HRQOL显著降低⁸。诊断滞后(框1)与HRQOL降低显著相关，即使在调整症状数量后也是如此。每个患有内异症的妇女平均每周损失11小时工作时间，主要是由于工作效率降低而不是缺勤⁸，这是使用工作生产力和活动指数(WPAI)衡量的，WPAI是评估症状对工作成效和缺勤以及开展其他非工作活动能力影响的工具。因此，子宫内膜异位症对个人和整个社会都有重大的经济影响。2012年，一项涉及10个国家的12个转诊中心的前瞻性研究计算得出，每名患有内异症相关症状妇女年平均费用和HRQOL为9579欧元，其中三分之二完全是由于生产力下降，与其他慢性病如2型糖尿病、克罗恩病和类风湿性关节炎等相似。

像SF-36这样的通用HRQOL工具不太可能涵盖子宫内膜异位症患者的所有重要方面。内异症特异性生活质量评估工具已开发出来，子宫内膜异位症健康状况（EHP）-30 (参考文献²²⁶)，以及一个较短的表格EHP-5，也已经得到验证²²⁷。EHP-30已经翻译为19种语言并进行了验证。该工具在核心问卷中测量子宫内膜异位症相关的健康状况，包括30个条目和5个与疾病相关的量表(核心问卷)：疼痛、控制力和无力感、情绪幸福感、社会支持和自我形象。另外23个问题(模块问卷)考察了性交、工作、与儿童的关系、对医疗专业的感受、治疗和不孕不育等领域。EHP-30已被证明对患者预后变化敏感²²⁸，使其成为内异症特异性临床试验的有用工具。EHP-5是为临床简短、经济的健康状况测量环境而开发的，包括11个项目：核心问卷5个，模块问卷6个项目。

最近的一项系统综述合并了截至2014年11月的子宫内膜异位症随机对照试验的结果报告(参考文献²²⁹)，包括54项试验，5427名参与者，报告了164项结果和113项结果指标。正如预期的那样，最常见的主要结果是痛经(10项结果指标，23项试验)、性交困难(11项结果指标，21项试验)和妊娠(3项结果指标，26项试验)。然而，结果报告的差异阻止了数据的比较和合成，限制了研究对临床实践的指导意义。作为CROWN倡议的一部分，上述系统综述的作者正在开发内异症的核心结果集，其目的旨在标准化整个妇女健康领域试验报告的结果衡量²³⁰。标准化的、有效的疼痛结果测量也包含在WERF EPHect患者问卷⁶⁵中。

此外，还编制了一份子宫内膜异位症相关的疼痛日记，EPDDv3(11项)，包括5项与痛经、非月经性盆腔疼痛和性交困难有关的核心项目，以及6项与性活动、日常活动和使用救援药物有关的补充项目²³¹。该工具基于一系列来源，包括现有的子宫内膜异位症疼痛和出血日记、文献综述、临床专家访谈以及对美国和日本患者的访谈。EPDDv3的内容验证已经通过17种语言可翻译性评估，美国和欧洲的临床试验监管机构也提供了反馈。工具的可靠度、结构效度和发现变化的能力有待检验。

展望

子宫内膜异位症是一个迷样的疾病，在改善患者生活方面仍有许多研究问题亟待解决。最近世界子宫内膜异位症学会(WES)研究方向研讨会，包括该领域60位全球主要意见领袖参加，确定并排列了107个研究重点，涉及发病机制和病理生理、症状、诊断、分类、预后、疾病和症状管理以及研究政策²³²。在英国和爱尔兰，James Lind倡议子宫内膜异位症按优先级设定该病未决疑问，确定了“前10项”优先问题²³³(方框2)，倡议者和临床医生一致认为是最重要的，并显示与WES涵盖的主题相重叠。

^a一个可靠的排除测试需要高灵敏度;也就是说，阴性的检测将确定没有这种疾病的女性。

^b一致的检测规则需要高特异性；也就是说，如果检测呈阳性，患者极有可能患有子宫内膜异位症。

亟待发展完善非侵入性的，更早诊断以有效治疗的，以及新型，副作用小、适合备孕的非激素疗法。旨在了解内异症发病机制的研究需要考虑到，子宫内膜异位症是一种异质性疾病，其亚型可能具有不同的病因，需要不同的治疗；这些亚型需要不同的诊断标志物和分层标志物。子宫内膜异位症这一分区类如癌症领域，在该领域，肿瘤生物学特性的改善与风险因素和治疗结果相关，已经产生针对特定亚型²³⁴的治疗和针对这种特征的大规模计划，如癌症基因组图谱²³⁵。子宫内膜异位症亚型鉴定需要对从患有和非内异症妇女的生物样本中，获得广泛分子图谱[蛋白质组、代谢组、转录组和(表观)基因组]进行综合分析，并提供经过验证和可复制的详细表型数据。

关于子宫内膜异位症的生物标志物，最近一组Cochrane的综述得出结论，尽管存在潜在有希望的候选物，但目前尚无一个或一组诊断筛查、预后或预测性生物标志物与临床相关^116,236-238。这些综述证实了早先观察到的数据解释方面的问题，包括总体样本量小、缺乏数据验证以及研究对象内部和研究之间存在的大量不均匀性^163,239,240。前面提到的WERF EPHect数据和样本采集协议，将迫切需要的大规模、标准化、多中心、可靠和可重复性的研究成为可能，以确定内异症亚型和相关生物标志物。实际上，许多生物标志物的潜在临床应用已经确定(表2)。理想情况下，生物标志物应通过非侵入性或微创手段获得，例如从生物样本(包括血、尿、唾液和子宫内膜)获取，但也可以包括影像和临床参数或上述参数的组合。无论是否使用激素避孕，以及是否存在其他病理，如子宫肌瘤。生物标志物在月经周期中应该是稳定的(或具有良好的周期变化特征)。

目前所有治疗子宫内膜异位症的方法都是激素疗法。撇开副作用不谈，这些治疗方法对于希望怀孕的女性来说并非可行的长期选择。因此，新的治疗方法需要侧重于缓解症状，并应基于对相关盆腔疼痛和不孕潜在机制的更好理解。虽然新疗法正在开发中，但手术方法的重要性仍将存在，特别是对患有AFS/ASRM III/IV期病变的妇女。然而，意识到手术需要训练有素的、熟练的专业人员必须提高技能，以避免损伤盆腔器官和组织，重复手术和不良结果。